INTRODUCCIÓN
Teniendo en cuenta la rareza del síndrome de Cushing y la especificidad de su tratamiento, es necesario contar con un protocolo diagnóstico bien establecido que discrimine paulatinamente a los pacientes con hipercortisolismo endógeno a partir de datos clínicos y pruebas sencillas para luego continuar con exploraciones más complejas y específicas que lo permitan. conocer su origen y su tratamiento (Fig. 1).
Higo. 1. Diagrama secuencial del diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing (columna izquierda) con los desafíos en cada fase (columna central) y las pruebas necesarias (columna derecha). CLU: cortisol libre en orina; DEX: dexametasona; CRH: corticoliberina; DDAVP: delta desamino-arginina-vasopresina; MRI: imagen por resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; PET: tomografía por emisión de positrones; CSPI: cateterismo del seno petroso inferior.
CIENCIA CLÍNICA
El diagnóstico del síndrome de Cushing debe comenzar con una cuidadosa historia clínica que, entre otros aspectos, incluya la posible administración exógena de glucocorticoides y preste especial atención a las situaciones que provocan el pseudo-síndrome de Cushing (depresión, alcoholismo), que pueden dar lugar a un cuadro similar. cuadro clinico.
Los síntomas y signos del síndrome de Cushing se pueden dividir en aquellos que son frecuentes y poco específicos, y aquellos que alcanzan un alto grado de discriminación para distinguir el síndrome de Cushing de la obesidad complicada o del síndrome de ovario poliquístico.1-3.
Como puede verse en la tabla 1, son numerosos los síntomas y signos que expresan los pacientes con síndrome de Cushing. De todos ellos, los que reflejan el efecto catabólico de la hipercortisolemia persistente (hematomas, miopatías, atrofia cutánea, estrías vinosas) apuntan con mayor especificidad a la sospecha clínica de síndrome de Cushing.1,4Por tanto, su aparición debe investigarse sistemáticamente en el amplio grupo de pacientes obesos, hipertensos y diabéticos y por tanto candidatos al diagnóstico de hipercortisolismo. Los antecedentes de aumento de peso reciente, intolerancia a los carbohidratos y/o hipertensión arterial resistente al tratamiento en la juventud deben plantear la posibilidad de un diagnóstico.
En general, tanto los pacientes con características específicas de hipercortisolismo como los pacientes con signos o síntomas inespecíficos pero inadecuados para la edad (hipertensión arterial, osteoporosis) y aquellos con una masa suprarrenal son candidatos para la evaluación de un posible síndrome de Cushing.1.
Cuando la causa es una producción ectópica de corticotropina (ACTH) y/o corticoliberina (CRH), los síntomas cardinales que se originan en el proceso de fondo pueden predominar sobre la característica del hipercortisolismo. En tales casos, pueden presentarse hiperpigmentación, hipopotasemia y sus síntomas, así como fatiga, anorexia y pérdida de peso. Sin embargo, los tumores carcinoides por lo general no causan síndrome constitucional; Potencialmente dan lugar a un síndrome ectópico oculto que imita el cuadro clásico de la enfermedad de Cushing de origen hipofisario y plantean serios problemas en el diagnóstico diferencial.5,6.
Para los niños, la obesidad y el retraso del crecimiento son la combinación más específica que debe hacer sospechar hipercortisolismo.1,7.
Dado que la expresión clínica no suele tener la suficiente especificidad en ningún caso, es necesario basar el diagnóstico final en pruebas bioquímicas y técnicas de imagen, cuya realización debe ser adecuadamente desplazada para obtener el máximo rendimiento. No hay que olvidar que todos los tipos de síndrome de Cushing pueden cursar con hipersecreción intermitente de cortisol8Por tanto, en caso de sospecha clínica, la negatividad de las pruebas analíticas obliga a repetir la evaluación.
FASES DEL DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE CUSHING
Las características del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal incluyen, además de una tasa normal de secreción de cortisol, un ritmo circadiano que muestra una respuesta al estrés y el mantenimiento de los mecanismos de retroalimentación ocomentario.Las pruebas funcionales que pretenden evaluar el síndrome de Cushing basan su razón de ser en la detección de cambios en estos parámetros (fig. 1).
Las fases del diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing se clasifican en:
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Su finalidad es definir qué pacientes son potenciales portadores del síndrome de Cushing. Los pacientes con obesidad de distribución central son candidatos, especialmente si tienen diabetes mellitus tipo 2 mal controlada, hipertensión arterial, dislipemia y trastornos menstruales o hiperandrogenismo.1,9,10. La modificación de una de las pruebas descritas a continuación hace que el paciente pase a la fase de confirmación.
cortisol libre en orina
La prueba más adecuada por excelencia para establecer que existe una hiperproducción suprarrenal de cortisol es la valoración de cortisol libre en orina de 24 horas.1-3,9,10. Suele realizarse por radioinmunoensayo, aunque se consigue más especificidad con HPLC, que no está libre de interferencias. Cada laboratorio debe establecer sus límites de normalidad, aunque se considera diagnóstico un valor 4 veces superior al límite superior de normalidad.10. Una cifra inferior a 150 μg/día es normal por radioinmunoensayo, mientras que los valores normales por HPLC están entre 40 y 50 μg/día1-3,9,10.
Su determinación proporciona una evaluación integrada de la concentración de cortisol en plasma de 24 horas, que no se ve afectada por las variaciones en la proteína fijadora de cortisol (CBG) que se producen durante la terapia con estrógenos. La medición simultánea de creatinina en orina aumenta su rendimiento ya que corrige una posible recolección incompleta de orina de 24 horas. No se modifica con la edad. Sin embargo, requiere un alto grado de cooperación del paciente para asegurar la recolección completa de la muestra. Su valor aumenta en los últimos meses del embarazo debido a la producción de CRH de origen placentario, por lo que su capacidad diagnóstica se reduce en esta condición.11.
El nivel de cortisol libre urinario (UCC) aumenta cuando la ingesta de líquidos y el volumen de orina son muy altos (un aumento del 64 % si la ingesta es superior a 5000 ml) y disminuye si la depuración de creatinina es inferior a 30 ml/min.11. Se ha propuesto la medición en el periodo nocturno y su relación con el periodo diurno.
Una de cada 4 determinaciones es normal hasta en el 15% de los pacientes con síndrome de Cushing, requiriendo hasta 3 determinaciones seriadas para que tengan valor confirmatorio o únicamente diagnóstico.2,3,9,10. Algunos fármacos como el fenofibrato, la digoxina y la carbamazepina pueden dar resultados falsos cuando se utiliza HPLC como técnica de medición.1,10,11.
Puede aumentar moderadamente en depresión melancólica, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia nerviosa, alcoholismo, poliquistosis ovárica e hipertiroidismo, situaciones clasificadas por este motivo como pseudo-Cushing.12. Estas condiciones pueden aumentar la necesidad de establecer un diagnóstico diferencial con el síndrome de Cushing.
Prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona
Se basa en el hecho de que los pacientes con síndrome de Cushing han perdido la capacidad de detener el cortisol después de la administración de una dosis baja de un glucocorticoide sintético como la dexametasona, lo que expresa un cambio en los mecanismos de retroalimentación. En condiciones normales, tras la administración de 1 mg de dexametasona al 23.00, el cortisol plasmático debe 8.00 am del día siguiente ser inferior a 1,8 μg/dl. La sensibilidad alcanza el 93-96%10,13,14. Sin embargo, hasta un 3% de los pacientes con síndrome de Cushing muestran supresión, probablemente relacionada con la actividad cíclica, y en algunas series se han detectado hasta un 30% de falsos positivos en individuos sin síndrome de Cushing.10. Dosis superiores a 1 mg no mejoran la discriminación. No es necesario cambiar la dosis de dexametasona en función del peso del individuo. Esto se puede hacer midiendo el cortisol salival, aunque es necesario consensuar valores normales.
Aunque la prueba es simple, requiere que el paciente tome la tableta de dexametasona a la hora señalada. Las situaciones de pseudo-Cushing a menudo producen resultados patológicos. Tiene las limitaciones de la prueba de inhibición de la dexametasona (tabla 2). La determinación simultánea de dexametasona en plasma puede ayudar a confirmar que se han alcanzado concentraciones suficientes para interpretar de manera confiable el resultado de la prueba, pero su costo impide su incorporación en una prueba de detección de rutina. En el caso de terapia estrogénica concomitante, dicha medicación debe suspenderse con 6 semanas de antelación para evitar un aumento iatrogénico de CBG y cortisol total.10. A pesar de sus limitaciones, sigue siendo una de las pruebas más utilizadas en el cribado del hipercortisolismo debido a su sencillez.
Cortisol salival nocturno
La medición del cortisol nocturno (00:00 h) es el marcador del ritmo circadiano del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, que está ausente en el síndrome de Cushing.
El cortisol salival representa el 70% del cortisol libre en plasma, con el que tiene una buena correlación. La ventaja de la determinación en saliva es que se puede realizar en casa, sin el estrés de la venopunción o la hospitalización, por lo que la prueba puede considerarse una prueba de cribado. Además, no se ve alterado por variaciones en el flujo salival.
Por tanto, es repetible y muy útil para estudiar un posible síndrome de descarga periódica. La muestra se recoge en un material sólido que se impregna y almacena en un tubo de plástico (Salivette) que puede ser enviado al hospital de referencia. Después de la centrifugación y extracción con hexano:acetato de etilo, el extracto seco se vuelve a disolver enbuffermedición de cortisol por inmunoensayo enzimático o radioinmunoensayo.
Los valores suelen ser normales en pacientes obesos y pseudo-Cushing. Una vez verificada la reproducibilidad de la medida por el laboratorio correspondiente, se puede utilizar tanto como prueba de cribado como de confirmación.15.
Sin embargo, es necesario establecer los límites normales para cada laboratorio. Existe una amplia variación en los resultados obtenidos en individuos normales, así como en el valor a partir del cual se establece la sospecha de síndrome de Cushing; según los estudios varía entre 0,13 y 0,41 μg/dl16-18. Se describen valores de sensibilidad y especificidad del 95100%, así como buena reproducibilidad.19Aunque este último aspecto es controvertido.20. También se ha propuesto un algoritmo diagnóstico con puntos de corte de cortisol salival nocturno que, combinado con los valores de CLU, ayuda a descartar o confirmar el hipercortisolismo.18.
Es importante instruir al paciente sobre las condiciones antes de tomar la muestra (lavarse la boca, no comer 3 horas antes, no hacer ejercicio, no estimular con cítricos).
Aunque los resultados de la investigación clínica son muy prometedores, aún no se ha llegado a un consenso universal de que deba sustituir por completo a las pruebas anteriores, para que tenga un papel complementario.
Confirmar
Repetir 24-h CLU es una prueba de confirmación para el síndrome de Cushing. Además, esta fase incluye la determinación de cortisol plasmático o salival nocturno y la supresión del cortisol plasmático después de 2 mg de dexametasona al día durante 2 días. Es en esta etapa del proceso diagnóstico que se debe establecer si el paciente presenta hipercortisolismo endógeno y por lo tanto se distingue de los pacientes que carecen de cambios en el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y de los que tienen pseudo-Cushing.
Supresión tras 2 mg/día durante 2 días con dexametasona
Es una prueba de supresión que se realiza con una dosis superior a la de cribado, pero que basa su resultado en el mismo principio de cambio de los mecanismos de retroalimentación en el síndrome de Cushing. Aunque también se ha considerado una prueba de cribado, la complejidad de su realización, que implica dosis repetidas de dexametasona en momentos puntuales, no la hace idónea para este fin.
Empieza en 12.00 con administración de 0.5 mg dexametasona cada 6 horas, para finalizar el tercer día a las 6.00 de la mañana y obtener una muestra de cortisol en plasma 2 horas más tarde, es decir en 8:00, que debería ser inferior a 1,8 μg/dl en condiciones normales1,3,10. Un valor mayor indica supresión falsa. Las determinaciones de CLU tras dexametasona (normal < 10 μg/24 h) no añaden capacidad discriminatoria adicional, por lo que es preferible evaluar la prueba con cortisol plasmático siempre que no haya elementos de confusión (p. ej., terapia estrogénica). Los datos obtenidos en cuanto a sensibilidad y especificidad varían según el grupo y los puntos de corte. Algunos grupos logran un rendimiento superior al 94%13,21, mientras que otros solo alcanzan sensibilidades más bajas14. Algunos grupos de trabajo la consideran una prueba diagnóstica imprescindible, mientras que otros la han abandonado a CLU o determinaciones de cortisol nocturno. También se ha sugerido su utilidad para predecir el resultado de la prueba de supresión con dosis altas de dexametasona y, por lo tanto, para indicar el diagnóstico inicial del síndrome de Cushing.21. Se ha sugerido que una supresión del cortisol plasmático de más del 30 % después de 2 mg/día es indicativa de una reducción de más del 50 % después de altas dosis de dexametasona.
Tiene las limitaciones de las pruebas de dexametasona (tabla 2); muestra falsos positivos con edad > 65 años, en situaciones de aumento de CBG (como embarazo e ingesta de estrógenos), trastornos del sueño y situaciones de pseudo-Cushing.
cortisol nocturno en plasma
Evaluar la normalidad del ritmo circadiano del cortisol. En general, su rendimiento en sensibilidad y especificidad ronda el 95%, aunque depende de las series. Su eficacia es superior a la prueba de dexametasona a 2 mg/día durante 2 días. Su valor normal es variable, dependiendo de los grupos de trabajo que lo hayan estudiado y de las condiciones de extracción. Si el paciente está dormido, lo que mejora la fiabilidad de la prueba al evitar el estrés, el valor debe ser < 1,8 μg/dl2,3, pero otros grupos han estimado que el punto de corte entre la normalidad o pseudo-Cushing y el síndrome de Cushing es de 7,5 μg/dl22que, dependiendo de la serie, puede tener menos falsos positivos que cuando se utilizan puntos de corte más bajos18. Se debe exigir el ayuno por lo menos desde 21.00 y reposo 2 horas antes de la extracción. El catéter debe insertarse al menos 1 hora antes de la toma de muestras.
En general, muestra un buen desempeño para diferenciar pseudo-Cushings del síndrome de Cushing. El solapamiento entre los valores de ambas unidades no supera el 3% de los casos22,23. Para el diagnóstico de confirmación del síndrome de Cushing se ha estimado una sensibilidad del 100%, es decir, sin falsos negativos, y una especificidad del 77%. Por las características y condiciones de la toma, se prefiere realizarla por toma. En cualquier caso, un nivel de cortisol plasmático nocturno < 1,8 μg/dl excluye hipercortisolismo, salvo casos cíclicos que pueden mantener absoluta normalidad bioquímica durante las fases de reposo. Puede ser sustituido por cortisol salival cuando el punto de corte esté bien establecido.
Cortisol salival nocturno
Su repetición puede considerarse una prueba de confirmación diagnóstica del síndrome de Cushing, aunque suele requerir pruebas adicionales (al menos CLU) para tener valor confirmatorio de hipercortisolismo.
Pseudo-Cushing-problemet
Cuando hay una elevación moderada de CLU y/o falta de supresión después de dexametasona 2 mg/día durante 2 días, se puede considerar el diagnóstico de pseudo-Cushing si la intensidad del cambio o el cuadro clínico que lo acompaña no es suficientemente significativo o hay duda, si la activación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal es secundaria. Las causas más frecuentes del pseudo-Cushing son la depresión melancólica, el alcoholismo y la obesidad abdominal, aunque otras merecen una mayor consideración (diabetes mellitus tipo 2 de difícil control, trastornos del sueño, estrés). En estas situaciones clínicas, la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal de intensidad leve o moderada y generalmente transitoria puede ser provocada sin que se establezca el síndrome de Cushing. Dada la sintomatología común que comparten estas entidades con el síndrome de Cushing (entre otros trastornos mentales, obesidad, trastornos menstruales), es necesario recurrir a pruebas bioquímicas para establecer el diagnóstico diferencial. Sin embargo, hay que recordar que la evolución clínica puede ser clave cuando el hipercortisolismo se resuelve con el tratamiento de la causa subyacente, como puede ocurrir en la depresión, el hipertiroidismo o el alcoholismo.
Las pruebas que mayor efecto han mostrado para diferenciar pseudo-Cushing del síndrome de Cushing son la determinación de cortisol nocturno, la prueba combinada dexametasona-CRH y la prueba de desmopresina, que se convierten así en pruebas confirmatorias.1. La eficacia de otras pruebas, como la supresión con loperamida o el aumento con naloxona, está menos establecida.10,12.
Prueba de dexametasona-CRH
Consiste en realizar una disminución de 2 mg/día durante 2 días por vía oral con dexametasona y mediante prueba de CRH (100 μg i.v.) a 8:00, es decir, 2 horas después de la última dosis de dexametasona. Los pacientes con síndrome de Cushing responden dentro de los 15 minutos posteriores a la inyección de CRH con un valor de cortisol plasmático superior a 1,4 μg/dl, mientras que los pacientes con pseudo-Cushing tienen valores más bajos.24. Otros estudios sugieren utilizar un valor de ACTH de 27 pg/ml a los 15 min.25. La prueba tiene un poder discriminatorio aceptable y está libre de efectos secundarios.
Los resultados iniciales mostraron sensibilidad y especificidad del 100%24, aunque tanto la anorexia nerviosa como el ejercicio pueden generar reacciones similares al síndrome de Cushing11,26.
Sus limitaciones, además del costo y la disponibilidad de CRH, son las comunes a las pruebas de supresión con dexametasona, y también requiere un análisis de cortisol lo suficientemente sensible para detectar un máximo de 1,4 μg/dl. En casos de duda diagnóstica, la prueba es útil, aunque se necesita más experiencia para conocer su rendimiento real.
Prueba de desmopresina
Los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario responden en un 80 a 90% de los casos a la administración de desmopresina (10 μg i.v.) con liberación de ACTH por expresión de receptores V3 en células adenomatosas. Se considera respuesta positiva cuando el aumento de ACTH respecto al valor basal es > 6 pmol/l. Sin embargo, los resultados varían, ya que se han observado respuestas positivas hasta en un 36 % de los pacientes con depresión.27y en un 10% de lo normal. Sin embargo, los resultados de Moro et al.28y Tsagarakis et al.29Son muy aceptables en discriminación. La prueba es sencilla de realizar, aunque su precisión no es óptima. No hay datos que muestren un mayor rendimiento que la prueba de dexametasona-CRH para distinguir el síndrome de Cushing del pseudo-Cushing. Se considera necesaria una experiencia más amplia antes de incluir esta prueba en la práctica clínica habitual.1,10, aunque su uso en casos dudosos es valioso.
André pruebas
Ni la hipoglucemia insulínica ni la loperamida oral de 16 mg han demostrado ser consistentemente superiores a las pruebas anteriores para distinguir entre el síndrome de Cushing y el pseudo-Cushing.1.
Situaciones especiales
La Endocrine Society ha sugerido recientemente que ciertas pruebas se utilicen preferentemente en algunas situaciones clínicas.1para minimizar los errores de diagnóstico.
En el embarazo, el abordaje diagnóstico se basa en la CLU y no en las pruebas de dexametasona, que dan lugar a resultados falsos, ya que la supresión de este corticoide ya está alterada durante el embarazo normal, y el aumento de la concentración de estrógenos distorsiona la medición del cortisol plasmático total.
En pacientes epilépticos en tratamiento, el metabolismo de la dexametasona se acelera con los anticonvulsivos, por lo que se debe utilizar cortisol nocturno y CLU como pruebas de detección y confirmación.
En la insuficiencia renal avanzada, los valores de ULC cambian, por lo que el diagnóstico no debe descansar únicamente en este parámetro.
Los pacientes con incidentaloma suprarrenal pueden mostrar CLU normal, lo que no excluye otras anomalías funcionales que deben evaluarse con dexametasona y supresión nocturna de cortisol.
Evaluación de la dependencia de ACTH
La determinación de ACTH en plasma es fundamental para saber si el síndrome de Cushing es ACTH dependiente o independiente. Debe realizarse con el cuidado de que la muestra se coloque rápidamente en hielo y se centrifugue en frío para evitar la degradación de la ACTH por las endopeptidasas, aspecto crítico para evitar errores diagnósticos.
Si la concentración es > 20 pg/ml, se establece dependencia de ACTH. Si es < 10 pg/ml se concluye independencia de ACTH, y si está entre 10 y 20 pg/ml (rango, 5-15 pg/ml, según otros autores)10), se debe realizar estimulación con CRH para ver si la concentración de ACTH aumenta después de la estimulación, en cuyo caso se debe considerar la dependencia de ACTH, o si sigue una trayectoria plana si se trata de un síndrome de Cushing de origen suprarrenal9.
Por lo general, se utiliza un método inmunorradiométrico para hacer la determinación. Si se sospecha síndrome de ACTH ectópica, también se puede realizar mediante radioinmunoensayo, que detecta más fácilmente los fragmentos moleculares que pueden producir los tumores ectópicos.5,6.
Diagnóstico diferencial bioquímico del síndrome de Cushing dependiente de ACTH
La determinación basal de ACTH es incapaz de distinguir entre el origen pituitario y ectópico del síndrome de Cushing dependiente de ACTH debido a que existe una gran superposición entre las concentraciones plasmáticas que ocurren en ambos casos.2,3,9,10. En algunos casos, los síntomas clínicos (agresión, predominantemente en hombres) o la expresión analítica (hipopotasemia) característicos del síndrome ectópico clásico por carcinoma de pulmón de células pequeñas no se manifiestan en otros tumores ectópicos, como los carcinoides bronquiales, que suelen generar un síndrome de expresión clínica oculta indistinguible de la enfermedad de Cushing de origen hipofisario5,6,30. Por tanto, es necesario recurrir a la realización de pruebas dinámicas, que se basan en que ciertas características del control fisiológico de la secreción de ACTH suelen estar parcialmente conservadas si el origen es hipofisario. Además, la actividad intermitente o periódica producida por algunos adenomas hipofisarios y tumores ectópicos complica aún más la interpretación.
No existe una prueba dinámica no invasiva que sea absolutamente infalible para establecer la diferencia entre ambas entidades, por lo que se realizan al menos dos pruebas para caracterizar la sospecha diagnóstica.
Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona
Se puede realizar según diferentes protocolos. En todos ellos se mide la supresión relativa de las concentraciones plasmáticas y/o urinarias de cortisol en respuesta a la administración de dexametasona, que suele estar presente en la enfermedad de Cushing de origen hipofisario y no en los tumores ectópicos secretores de ACTH. En general, la sensibilidad de las pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona oscila entre el 60 y el 80 %, y la especificidad entre el 60 y el 90 %, cuando se toma como valor de corte una reducción del 50 % del cortisol plasmático.9,10,13,23. Existen dos estrategias para realizar esta prueba:
2 mg/6 horas por vía oral durante 2 días.Sigue el mismo patrón de administración que la prueba de dexametasona en dosis bajas utilizada para confirmar el diagnóstico. En este caso, una caída del 50% en la concentración de cortisol en 8:00, 2 horas después de recibir la última dosis de dexametasona, como supresión positiva. También se puede valorar la supresión de cortisol libre en orina, aunque se utiliza menos por tener menor capacidad discriminatoria.
8 mg por vía oral como una dosis única por la noche en
23.00El criterio de supresión es el mismo que para la prueba anterior, es decir, una reducción del 50% en la concentración de cortisol en 8:00. Algunos autores creen que esta prueba es más eficaz y precisa que la prueba clásica de 2 mg/6 h, probablemente en relación con la facilidad de cumplimiento de la ingesta de dexametasona, y se consigue una sensibilidad del 92% y una especificidad del 10%.6,31. Parece útil en el diagnóstico diferencial de niños con hipercortisolismo.33.
Infusión intravenosa de 1 mg/hora de dexametasona durante 5 o 7 horas.El valor de cortisol plasmático debe estar por debajo de 190 nmol/l para sospechar un origen hipofisario. El 94 % de los pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria y el 38 % de los pacientes con síndrome de Cushing ectópico responden32. Los problemas logísticos y la incomodidad del paciente, junto con los resultados superpuestos que se producen con la infusión intravenosa, han impedido su uso en la práctica clínica habitual.
Como todas las pruebas de supresión con dexametasona, tienen limitaciones derivadas de su metabolismo y absorción, aunque este último aspecto se evita mediante infusión intravenosa.
Aproximadamente el 20-30% de los pacientes con adenomas hipofisarios no suprimen después de la dexametasona oral, especialmente los macroadenomas, y un porcentaje similar de ectópicos sí lo hacen.30, por lo que las pruebas de supresión con dexametasona no son definitivas. Algunos autores defienden que los datos clínicos consiguen una mayor precisión diagnóstica ante la sospecha de síndrome de Cushing de origen ectópico que la prueba de dexametasona a altas dosis, por lo que desaconsejan esta prueba.10.
prueba de CRH
Basa su razonamiento en el hecho de que la mayoría de los adenomas hipofisarios productores de ACTH retienen la capacidad de estimular la secreción de ACTH después de la CRH, a diferencia de los tumores ectópicos que inicialmente carecen de un receptor específico.
La CRH de origen ovino o humano, que es algo menos potente, se puede utilizar a dosis de 1 μg/kg o 100 μg por vía intravenosa, que es la más habitual. Se realiza una extracción basal ya los 30, 60, 90 y 120 minutos de inyectado el péptido. Es una prueba segura. Los únicos efectos secundarios son la aparición de enrojecimiento en la cara y una ligera dificultad temporal para respirar.
Habitualmente, el criterio de respuesta positiva y por tanto indicativa de origen hipofisario es un aumento de ACTH > 50% del valor basal y/o cortisol > 20%, aunque estos criterios varían según las series.6,34. En general, la respuesta de cortisol es más discriminatoria que la respuesta de ACTH.
Como en el resto de pruebas, existen falsos positivos y negativos que representan alrededor del 10-15% de los casos. Entre los tumores ectópicos, los carcinoides muestran con mayor frecuencia una respuesta significativa de ACTH y cortisol a la CRH.35. La disponibilidad y el costo de CRH pueden limitar su utilidad práctica.
Se ha descrito que la respuesta del cortisol salival proporciona un rendimiento aún mayor que el cortisol plasmático a la CRH.36, aunque, como se ha comentado anteriormente, es necesario conciliar criterios de normalidad y respuesta. En general, la estimulación con CRH representa una de las pruebas no invasivas con mayor precisión diagnóstica, si no perfecta, para diferenciar el origen hipofisario del ectópico del síndrome de Cushing ACTH-dependiente.
Prueba de desmopresina
Su utilidad para diferenciar el origen del origen ectópico Los casos tienen receptores V3 y muestran respuesta a la desmopresina37. Por lo tanto, tiene menos poder discriminatorio que CRH para este propósito. Los efectos secundarios y características de la prueba son idénticos a los descritos en su uso como diagnóstico diferencial de pseudo-Cushing.
Se ha utilizado junto con CRH, aunque no existe un consenso suficientemente amplio sobre la efectividad de esta combinación para diferenciar la hipófisis de origen ectópico.29,30,38. La sensibilidad es del 88% y la especificidad del 80% para distinguir el origen pituitario del ectópico.
André pruebas
La supresión de la secreción de cortisol y ACTH después de la administración oral de 16 mg del agonista opioide loperamida o la estimulación después de la administración de naloxona no se han establecido como pruebas útiles, en parte debido a la respuesta heterogénea evidente incluso en sujetos normales. Tampoco se ha demostrado que la administración de hexarelina sea eficaz para este fin. El test Metopiron no tiene un rendimiento superior a los ya mencionados, por lo que se ha suplantado su uso.
Establecimiento de sospecha de origen y estudios de imagen
Normalmente, la sospecha diagnóstica se establece en base a los resultados de las pruebas realizadas (fig. 2).
Higo. 2. Protocolo diagnóstico del síndrome de Cushing. ACTH: corticotropina; CLU: cortisol libre en orina; CRH: corticoliberina; DDAVP: delta desamino-arginina-vasopresina; DEX: dexametasona; PET: tomografía computarizada por emisión de positrones; MRI: imagen por resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
Dado que ninguna de las pruebas discutidas tiene una precisión diagnóstica del 100%, es común que se utilicen 2 pruebas que evalúen 2 mecanismos diferentes.3,9-11. Los más utilizados son la prueba de CRH y la supresión con dosis altas de dexametasona (ya sea durante 2 días o en una sola dosis nocturna). En función de la respuesta y supresión de estas pruebas, respectivamente, se considera el origen más probable.
La concentración de ACTH delimita el origen dependiente de ACTH (hipófisis o ectópico) de la glándula suprarrenal. En el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, se puede considerar la sospecha de hipófisis cuando se confirma la supresión con dexametasona y/o estimulación significativa con CRH. La falta de respuesta a cualquiera de las dos pruebas hace sospechar un origen ectópico (fig. 2).
Una vez establecida la sospecha de origen, se realiza el examen morfológico mediante las técnicas de imagen correspondientes (fig. 2). Si se sospecha de la corteza suprarrenal, se debe realizar una tomografía computarizada (TC) o un estudio de imagen por resonancia magnética. En principio, la TC es menos costosa y no funciona peor que la RM para la evaluación de masas suprarrenales unilaterales o bilaterales.
Cuando la masa es unilateral, el diagnóstico de barcadenoma suprarrenal es seguro.
Si la masa es bilateral, es útil realizar una gammagrafía suprarrenal para determinar si la actividad es unilateral (y la masa contralateral es una formación no relacionada con el síndrome) o bilateral, en cuyo caso el protocolo de estudio de receptores aberrantes o ilegítimos puede ser considerado.. Este tipo de estudio implica diversas determinaciones hormonales39, lo que aumenta su dificultad y eleva su precio. Sólo debe realizarse si se considera la posibilidad de iniciar tratamiento médico, en función de los resultados obtenidos, con bloqueadores beta, análogos de gonadoliberina, antagonistas serotoninérgicos o análogos de somatostatina, cuya indicación aún no está bien consensuada.
Pueden ocurrir casos raros de hiperplasia micronodular bilateral independiente de ACTH con morfología suprarrenal normal.
Si se sospecha de hipófisis, se debe realizar una resonancia magnética de la región hipotálamo-hipófisis. Si se observa una imagen que indica un adenoma > 6 mm y las pruebas indican sospecha de origen hipofisario, se confirma el diagnóstico de adenoma hipofisario productor de ACTH.10. En general, la resonancia magnética revela microadenoma hasta en el 60% de los casos.9,10, pero no hay que olvidar que hasta un 10% de los individuos normales muestran anomalías hipofisarias en la resonancia magnética.40, aunque en la mayoría de las personas son < 6 mm. La sensibilidad de la TC para detectar adenomas hipofisarios en la enfermedad de Cushing es solo del 47%. En la infancia y adolescencia el rendimiento de la resonancia magnética es pobre, puede mejorarse con la técnica de registro de gradiente.41.
Si el estudio de imagen es inconsistente con las pruebas funcionales, es decir, no hay imagen o es menor de 6 mm con pruebas de origen hipofisario, o hay imagen pero las pruebas indican origen ectópico, se debe realizar un cateterismo del seno petroso. realizarse más bajo con el muestreo inicial y después de la estimulación con CRH para determinar el origen de la hipersecreción de ACTH.
Cateterismo del seno petroso inferior con muestreo
Es la prueba que mejor distingue el origen del síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Sin embargo, debido a su naturaleza invasiva, debe limitarse a las indicaciones ya mencionadas. Es importante que se realice en un centro con experiencia para conseguir un buen rendimiento y evitar efectos secundarios como trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar o accidentes cerebrovasculares.42, que no se dan en centros con experiencia en el procedimiento. Para evitar estos problemas se debe utilizar siempre la profilaxis con heparina, ya que el hipercortisolismo provoca un estado protrombótico.
En primer lugar, se debe verificar que el paciente presente cortisol activo, es decir, documentar hipercortisoluria para descartar que se trate de un síndrome cíclico y que se encuentre inactivo en el momento del examen, lo que puede dar lugar a errores de interpretación.
La técnica se realiza bajo sedación consciente. Es importante verificar que los catéteres hayan llegado a la ubicación correcta en los senos petrosos inferiores inyectando una pequeña cantidad de contraste; así, se establece que no existen cambios anatómicos en el drenaje venoso, lo que también es fuente de falsos resultados43.
Una vez colocados los tres catéteres, incluido el periférico, el seno petroso derecho y el izquierdo, espere 5 minutos para minimizar el impacto del estrés. A continuación, continuamos tomando muestras simultáneas de los 3 catéteres como determinación de referencia. Es muy conveniente que cada catéter tenga un responsable de su extracción y otro que recoja las muestras en los tubos correspondientes previamente identificados, para colocarlos rápidamente en hielo para evitar la degradación de ACTH y posibles errores.
Una vez extraída la muestra basal, se inyectan 100 μg de CRH (ovina o humana) por vía intravenosa en la vía periférica y se cronometran para realizar nuevas extracciones a los 3 y 5 min de la administración del estímulo. Extender la prueba más allá de estos tiempos no aumenta su capacidad diagnóstica.
La CRH se puede combinar con desmopresina para aumentar la respuesta10,43, aunque la experiencia más amplia y los patrones de respuesta están destinados únicamente a la administración de CRH. La desmopresina sola puede ser una alternativa a la CRH para la estimulación durante el cateterismo de los senos petrosos.44, aunque los criterios de respuesta están estandarizados con CRH.
La evaluación de la prueba se realiza mediante el cálculo de gradientes. Los gradientes periférico-petrosos superiores a 2 al inicio o superiores a 3 después de la estimulación con CRH son indicativos de origen hipofisario. Un gradiente interpetroso superior a 1,4 indica lateralización hacia la hemihipófisis, de donde drena la mayor concentración de ACTH.10,45,46.
La sensibilidad y especificidad para diferenciar pituitaria de origen ectópico es de alrededor del 100% en diferentes series.47. La precisión que ofrece el gradiente intermedio para la lateralización es menor, en torno al 70% según las series.10,47.
Es práctico conocer las posibles causas de errores (Tabla 3) en la interpretación de los resultados de una prueba de alto rendimiento.48. La evaluación simultánea del gradiente de prolactina puede ayudar a corregir posibles resultados falsos49. El cateterismo de otros drenajes venosos, como la vena yugular interna o los senos cavernosos, no ofrece mejor rendimiento; en este último caso, genera un mayor riesgo de afectación de nervios craneales47-51.
Valoración del origen en el síndrome de Cushing ACTH-dependiente de origen ectópico
Cuando el gradiente petroso-periférico es indicativo de origen ectópico, y salvo que sea de origen hipofisario con actividad cíclica en fase de reposo, está indicada la utilización de técnicas radiológicas convencionales para localizar el tumor. La más utilizada en esta fase es la TC cervicotoracoabdominal con especial atención, por la frecuencia de los casos, al territorio broncopulmonar, para detectar posible tumor carcinoide bronquial.30. Sin embargo, la sensibilidad de la RM supera a la de la TC para este fin. Sin embargo, las técnicas de imagen convencionales no localizan el origen ectópico en el 30-50% de los casos, por lo que se debe considerar el uso de otros procedimientos, como la gammagrafía con análogos de somatostatina marcados, especialmente cuando se sospecha síndrome de Cushing ACTH-dependiente de origen ectópico. por pruebas funcionales y sobre todo por cateterismo de los senos petrosos inferiores.3,10,30,52.
Puede ser de interés la valoración de la cosecreción de otras hormonas, como calcitonina, serotonina y sus metabolitos o catecolaminas.
Asimismo, cuando estos métodos no han permitido esclarecer el origen, se puede realizar una tomografía por emisión de positrones, aunque su utilidad viene dada porRotaciónel metabolismo del tumor, que no siempre es necesariamente elevado53, pero puede ser útil en algunos casos54.
En resumen, la investigación etiológica del síndrome de Cushing y su diagnóstico diferencial constituyen un proceso complejo para el que disponemos de diversas pruebas, tanto funcionales como de imagen (tabla 4), cuyo rendimiento aún no es óptimo. La enorme sensibilidad y variabilidad interpersonal de la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal al estrés y la heterogeneidad en el comportamiento de los corticotropinomas y los tumores productores de ACTH ectópica son en gran parte la razón por la que sigue representando el abordaje diagnóstico del síndrome de Cushing. un reto que aún no ha sido resuelto. Maximizar el rigor metodológico de la investigación diagnóstica, junto con el desarrollo progresivo de nuevas técnicas analíticas y de imagen, permitirá avanzar significativamente en la evaluación de esta enfermedad endocrina con un gran impacto en la calidad y expectativas de los pacientes que la padecen . .